Trasferitosi a Roma nel 1506, divenne subito segretario particolare di papa Giulio II, ed ebbe l’incarico di scrittore delle lettere pontificie, ufficio questo che gli diede l’opportunità di conoscere e collaborare con tante persone importanti.
Siamo nel periodo dello splendore rinascimentale, che vede concentrati a Roma grandi artisti, intenti a realizzare quanto di più bello l’arte era in grado di offrire, e che ancora oggi il Vaticano e Roma offrono all’ammirazione del mondo; nel contempo però la vita morale della curia papale, del popolo e del clero, a Roma come altrove, non brillava certo per santità di costumi. Gaetano non si lasciò abbagliare dallo splendore della corte pontificia, né si scoraggiò per la miseria morale che vedeva; egli ripeteva: “Roma un tempo santa, ora è una Babilonia”; invece di fuggire e ritirarsi in un eremo, da uomo intelligente e concreto, passò all’azione riformatrice, cominciando da sé stesso; incoraggiato da una suora agostiniana bresciana Laura Mignani, che godeva di fama di santità.
Prese ad assistere gli ammalati dell’ospedale di San Giacomo, si iscrisse all’Oratorio del Divino Amore, associazione che si riprometteva di riformare la Chiesa partendo dalla base, il tutto alternandolo con il lavoro in Curia; anche in queste attività conobbe altre personalità, che avevano lo stesso ideale riformista.
Nel settembre 1516 a 36 anni, accettò di essere ordinato sacerdote, ma solo a Natale di quell’anno, volle celebrare la prima Messa nella Basilica di S. Maria Maggiore. In una lettera scritta a suor Laura Mignani a cui era legato da filiale devozione, Gaetano confidò che durante la celebrazione della Messa, gli apparve la Madonna che gli depose tra le braccia il Bambino Gesù; per questo egli è raffigurato nell’arte e nelle
immagini devozionali con Gesù Bambino tra le braccia.
Ritornato nel Veneto, nel 1520 fondò alla Giudecca in Venezia l’Ospedale degli Incurabili. Instancabile nel suo ardore di apostolato e di aiuto verso gli altri, ritornò a Roma e nel 1523 insieme ad altri tre compagni: Bonifacio Colli, Paolo Consiglieri, Giampiero Carafa (vescovo di Chieti, diventerà poi papa con il nome di Paolo IV), chiese ed ottenne dal papa Clemente VII, l’autorizzazione a fondare la “Congregazione dei Chierici Regolari” detti poi Teatini, con il compito specifico della vita in comune e al servizio di Dio verso gli altri fratelli.
Il nome Teatini deriva dall’antico nome di Chieti (Teate), di cui uno dei fondatori il Carafa, ne era vescovo. L’ispirazione che egli sentiva impellente, era di formare e donare alla Chiesa sacerdoti che vivessero la primitiva norma della vita apostolica, perciò non ebbe fretta a stendere una Regola, perché questa doveva essere il santo Vangelo, letto e meditato ogni mese, per potersi specchiare in esso.